全基因組測序可確定2種不同的骨髓瘤前體疾病

2021-05-04

全基因組測序具有在低疾病負擔臨床狀態下準確區分多發性骨髓瘤的穩定狀態與進行性前體條件的潛力,並且在診所中使用該技術可能會導致這些患者管理的重大轉變。

全基因組測序具有在低疾病負擔臨床狀態下準確區分多發性骨髓瘤的穩定狀態與進行性前體條件的潛力,並且在診所中使用該技術可能會導致這些患者管理的重大轉變。
全基因組測序(WGS)可以準確區分處於低疾病負擔臨床狀態的多發性骨髓瘤的穩定狀態與進行性前體疾病,並且在診所中使用該技術可能會導致這些患者的治療發生重大變化,根據發表在“自然通訊”上的一項研究的數據。

研究表明,意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)和陰燃性骨髓瘤(SMM)的臨床穩定病例的特徵在於不同的基因組格局,以及定義基因組事件與進行性實體的骨髓瘤在時間上的差異。

“儘管進行了有限的回顧性研究,但遺傳事件的分佈顯示出驚人的差異,並且存在兩種無症狀單克隆血友病的生物學和臨床上不同的實體:(i)一個實體,其特徵是具有足夠數量的骨髓瘤基因組定義事件以賦予惡性潛能(ii)具有較低遺傳事件負擔的另一個實體,其特徵是可能具有延長的,惰性的和臨床穩定的病程,”該研究的作者寫道。

MGUS和SMM在40歲以上的普通人群中佔2%至3%。儘管只有極少數的MGUS病例會發展為多發性骨髓瘤,但大約60%的SMM患者將在初次診斷後的10年內進展。

疾病負擔的間接測量和替代指標可用於區分MGUS和SMM。儘管這種方法已經成功地確定了疾病進展風險高的SMM,但是在預測疾病負擔低的人群的風險方面,效果明顯較差。下一代測序的出現為多發性骨髓瘤及其前體疾病的基因組複雜性提供了更多的啟示。已經表明,與進行性和穩定的骨髓瘤前體疾病有關的免疫變化是明顯不同的,儘管這些模式是否影響骨髓瘤前克隆的選擇和進展,還是骨髓瘤前克隆擴增的結果尚不清楚。

由於WGS會詢問疾病定義基因組事件的全部組成部分,例如單核苷酸變異(SNV),突變特徵,拷貝數變異和結構變異,因此已被證明能夠充分錶徵多發性骨髓瘤及其前體疾病。腫瘤DNA的可用性限制了在前體條件下進行此測試的使用。

在這項研究中,研究人員將多參數流式細胞術分類與低輸入WGS方法結合使用,以解決MGUS和SMM樣品中低細胞性的挑戰。他們使用這種策略著手從數千個細胞中表徵正常組織的基因組格局。

研究人員對根據國際骨髓瘤工作組2014年標准定義的總共32例患有骨髓瘤前體疾病的患者進行了WGS;在這些患者中,18例患有MGUS,14例患有SMM。僅有1名SMM患者被確定為高風險,並且在收集樣本時沒有患者表現出疾病進展的跡象。

在從樣本採集中進行的24個月的中位隨訪中,53%患有前體疾病的患者(n=17/32)繼續發展為多發性骨髓瘤並開始治療。其中包括13例SMM患者和4例MGUS患者。疾病進展的中位時間為14.5個月(範圍2-105)。那些經歷了進展的患者被定義為患有進行性骨髓瘤前體疾病,而那些進行了至少一年隨訪且沒有進展的患者被定義為具有穩定的骨髓瘤前體疾病。

研究者指出,骨髓瘤前體病情穩定的患者骨髓漿細胞浸潤(BMPC)的病情也要好於進行性疾病的患者(Wilcoxon rank-sum test,P=.0005),這被認為可能反映了骨髓瘤的浸潤。 MGUS的比例更高。此外,發現穩定狀態的中位突變負擔為3406個SNV,明顯低於進行性疾病中的5518個SNV(Wilcoxon秩和檢驗,P=.005)和多發性骨髓瘤的5482個SNV(Wilcoxon)。秩和檢驗,P = 0.005)。突變負擔和BMPC浸潤之間的相關性被確定為弱(P=.02和R2=0.125)。

從整個漿細胞疾病隊列(n=112)中進行了從頭標記提取,以確定多發性骨髓瘤的關鍵突變標記。發現APOBEC具有最強的差異性。值得注意的是,只有13%(n=2/15)的穩定狀態患者俱有APOBEC活動的顯著證據,而進展性疾病病例為82%(n=14/17),而85%(n=68/80; P=)。 0046)和多發性骨髓瘤(P=.002)。2例帶有APOBEC簽名的穩定病例的特點是APOBEC3A:3B的比率高,且兩者在IGH和MAFB之間易位; 這強調需要根據APOBEC3A:3B的比例評估APOBEC的活性。

研究人員還結合了插入缺失和SNV,以評估前體條件下80個已知的骨髓瘤驅動基因中突變的分佈。利用了兩個全外顯子組測序數據集。第一個數據集由33個MGUS組成,其中2個經歷了進展,而第二個數據集包括947例多發性骨髓瘤患者,他們參加了CoMMpass試驗(NCT01454297)。

在這裡,研究人員發現,那些病情穩定的人在已知驅動基因中的突變數量明顯低於那些進行性病的基因(Wilcoxon秩和檢驗,P = .002)和多發性骨髓瘤的突變(Wilcoxon秩和檢驗,P <.0001)。另外,當觀察跨不同階段的陽性選擇模式時,在患有進行性疾病和多發性骨髓瘤的那些中,發現了反映已知驅動基因中陽性選擇的重要信號。在那些情況穩定的人中沒有觀察到這一點。僅發現HIST1H1E中的突變(n=2)表明在穩定條件中有陽性選擇。

為了識別骨髓瘤驅動基因內的突變熱點,研究人員進行了定點分析,發現病情穩定的患者在已知熱點中的突變數要少於病情進展或多發性骨髓瘤的患者。此外,與多發性骨髓瘤相比,在已知的AID靶標中還發現穩定狀態的突變比例更高。

作者寫道:“這些結果表明,與進行性骨髓瘤前體狀況和多發性骨髓瘤相比,穩定的骨髓瘤前體狀況的突變情況存在顯著差異,這涉及到骨髓瘤驅動基因的突變數和涉及的突變過程。”

在進行性疾病和多發性骨髓瘤的複發性非整倍性之間未發現實質性差異。病情穩定的患者已知的複發性多發性骨髓瘤異常的患病率明顯低於病情進展或多發性骨髓瘤的患病率。

研究人員使用WGS的全面解決方案來評估SV和復雜SV事件的分佈和患病率,因為它們是多發性骨髓瘤發病機理的關鍵參與者。總體而言,穩定的前體病例是由較低的SV負擔確定的。對於單個SV(Wilcoxon秩和檢驗,P=.0005),尤其是對於復雜SV(Wilcoxon秩和檢驗,P<.0001),這被證明是正確的。

該研究的作者寫道:“總的來說,進行性骨髓瘤前體病狀的SV情況與在多發性骨髓瘤本身中觀察到的情況相似。” “這一發現通過觀察SV的基因組分佈得到了證實:在進行性前體中,以及在更大程度上在多發性骨髓瘤中,該分佈與H3K27a和染色質可及性位點顯著相關。”

此外,進行性骨髓瘤前體疾病與穩定疾病或多發性骨髓瘤相比,SV熱點患病率未顯示任何顯著差異。

當評估開始和样本收集之間的時間間隔時,發現穩定狀態是與多發性骨髓瘤不同的基因組實體,而進行性疾病則具有與多發性骨髓瘤相當的基因組特徵。研究者得出的結論是,穩定狀態是在較晚的年齡獲得的,而沒有定義骨髓瘤的基因組事件,與進展性疾病相比,進展為多發性骨髓瘤的趨勢要低得多。

作者總結說:“儘管樣本量有限,但這項研究提供了原理證明,即WGS具有在低疾病負擔臨床狀態下準確區分穩定和進行性前體疾病的潛力。” “……採取向前,改進且以生物學為導向的策略,以在克隆擴增之前準確識別患有進展性骨髓瘤前體病的患者(i)將允許在端器官損傷發作之前提早開始治療,以避免嚴重的臨床並發症,(ii)可以預防患有前體疾病的患者不會受到過度治療。”

原新聞出處連結

了解全基因體定序WGS檢測資訊